Papel de los oligodendrocitos en Esclerosis Múltiple

De acuerdo con dos nuevos estudios publicados en Nature, la dinámica y la heterogeneidad de los oligodendrocitos no vista anteriormente podían limitar la remielinización en la esclerosis múltiple (EM). Los hallazgos podrían proporcionar nuevas oportunidades terapéuticas. Se cree que la reparación de la mielina en la enfermedad desmielinizante implica la generación de nuevos oligodendrocitos. Sin embargo, esta visión se basa en modelos animales, y el trabajo previo de Jonas Frisén y sus colegas ha demostrado que aunque la generación de oligodendrocitos ocurre en roedores adultos, está limitada en humanos adultos sanos. "La remielinización es eficiente y solo la llevan a cabo los oligodendrocitos recién generados en modelos de desmielinización de roedores", explica Frisén. "Nos preguntamos si la generación de oligodendrocitos se induce en la EM y si la remielinización se lleva a cabo con nuevos oligodendrocitos también en humanos". Utilizando una técnica basada en la incorporación de 14C en el ADN del oligodendrocito, Frisén y sus colegas evaluaron las edades de los oligodendrocitos en muestras de cerebro post mortem de personas con EM. No se detectaron oligodendrocitos nuevos en las placas sombra (se cree que se produjeron lesiones en la remielinización), una observación que concuerda con la limitada generación de oligodendrocitos que se observó anteriormente. Este hallazgo plantea la posibilidad de que oligodendrocitos viejos remielinicen los axones. "Lo que encontramos en pacientes con EM está en marcado contraste con la visión predominante basada en modelos animales de que todos los oligodendrocitos remielinizantes en placas de sombra se fabrican de nuevo", dice Frisén. "Llegamos a la conclusión de que la generación de oligodendrocitos es mínima, si es que existe, en las placas de sombra en la EM". La falta de generación de oligodendrocitos podría explicar por qué el tratamiento temprano es importante en la EM, ya que una intervención temprana preservaría los oligodendrocitos. Frisén también cree que los hallazgos apuntan a una oportunidad terapéutica. "La falta de generación de nuevos oligodendrocitos plantea la cuestión de cómo se bloquea este proceso", dice. "La identificación de la naturaleza molecular de este bloqueo puede permitir el desarrollo de terapias que promuevan la generación de oligodendrocitos y una remielinización más eficiente".

El segundo estudio se basó en hallazgos anteriores sobre las características moleculares de los oligodendrocitos que están presentes en la EM.

Anteriormente, al usar la secuenciación de ARN de una sola célula (RNA-seq), Gonçalo Castelo-Branco y sus colegas habían demostrado que los oligodendrocitos en ratones eran transcripcionalmente heterogéneos, y que las poblaciones de microglía en un modelo de ratón de MS diferían de las de los ratones de tipo salvaje. "Identificamos estados celulares únicos entre los linajes de oligodendrocitos en los modelos de enfermedad, incluidas las células progenitoras de oligodendrocitos y los oligodendrocitos maduros con algunas características de las células inmunitarias", explica Castelo-Branco. "Este trabajo nos llevó a investigar si este también fue el caso en pacientes con EM". Dirigidos por Castelo-Branco, Anna Williams y Charles Ffrench-Constant, los investigadores utilizaron ARN-seq de un solo núcleo para analizar la sustancia blanca post-mortem de 4 personas con EM progresiva y 5 personas sin enfermedad neurológica. Encontraron que los oligodendrocitos humanos también eran transcripcionalmente heterogéneos, y que algunas poblaciones de oligodendrocitos se redujeron y algunas aumentaron en personas con EM progresiva. "La heterogeneidad se alteró en las lesiones, pero también en la sustancia blanca de apariencia normal, lo que sugiere que la enfermedad no está circunscrita a las lesiones, sino que tiene un efecto más amplio en el SNC", dice Williams.

Las personas con EM tenían un número menor de células progenitoras de oligodendrocitos, una diferencia que podría limitar la remielinización en la EM progresiva. "Este resultado también podría ser consistente con los hallazgos del grupo de Frisén de que los oligodendrocitos" viejos "podrían contribuir a la remielinización en las placas de sombra", dice Castelo-Branco. Los hallazgos también sugieren que las variaciones en la heterogeneidad de los oligodendrocitos contribuyen a la enfermedad. "Si resulta que los oligodendrocitos heterogéneos tienen roles funcionales distintos, es posible que debamos considerar estrategias terapéuticas para corregir esta variación", concluye ffrench-Constant.