Atabecestat en la enfermedad de Alzheimer preclínica
Atabecestat, un inhibidor no selectivo de la β-secretasa por vía oral, fue evaluado en el ensayo EARLY para frenar el deterioro cognitivo en participantes con enfermedad de Alzheimer preclínica. Los análisis preliminares sugirieron un empeoramiento cognitivo relacionado con la dosis y eventos adversos (EA) neuropsiquiátricos.
Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2b/3, llevado a cabo desde noviembre de 2015 hasta diciembre de 2018, después de haber sido detenido prematuramente. El estudio se realizó en 143 centros de 14 países. Se permitió el seguimiento de los participantes fuera del tratamiento por el protocolo original, recogiendo datos de seguridad y eficacia. De los 4.464 participantes seleccionados, 557 participantes con amiloide positivo y cognitivamente normales (calificación de demencia clínica de 0; de 60 a 85 años) (aproximadamente el 34% de los 1.650 previstos originalmente) fueron asignados al azar antes de que el patrocinador del ensayo interrumpiera la inscripción.
De los 557 participantes, 341 eran mujeres (61,2%); la edad media (SD) era de 70,4 (5,56) años. En mayo de 2018, la medicación del estudio se interrumpió de forma anticipada debido a los EA relacionados con la hepatitis; los participantes fueron seguidos fuera del tratamiento durante 6 meses.
Atabecestat, 25 mg, mostró un empeoramiento cognitivo significativo frente a placebo para el Compuesto Cognitivo de Alzheimer Preclínico en el mes 6 (diferencia de medias al mínimo cuadrado, -1,09; IC del 95%, -1,66 a -0,53; P < . 001) y en el mes 12 (media de mínimos cuadrados, -1,62; IC 95%, -2,49 a -0,76; P < 0,001), y en el mes 3 para la Batería Repetible para la Evaluación del Estado Neuropsicológico (media de mínimos cuadrados, -3,70; IC 95%, -5,76 a -1,63; P < 0,001).
El informe de los participantes del Índice de Función Cognitiva mostró un empeoramiento no significativo en el mes 12.
Los EA sistémicos y neuropsiquiátricos relacionados con el tratamiento fueron mayores en los grupos de atabecestat frente al placebo.
Después de interrumpir el tratamiento, las pruebas cognitivas de seguimiento y la evaluación de los EA proporcionaron pruebas de la reversibilidad del empeoramiento cognitivo inducido por el fármaco y los EA en los grupos de atabecestat.